Der Ort, der von Afonso IX. von Leon gegründet wurde, der ihn dem Graf Rodrigo Gonzalez de Girón schenkte, behielt den Namen seines Gründers. Mit dem Vertrag von Alcanices, der vom Portugiesischen Dichterkönig Dom Dinis 1297 unterzeichnet wurde, ging er in die Hand der Portugiesischen Krone über.

Castelo Rodrigo bewahlt noch heute die Marken verschiedener Episoden der territorialen Auseinandersetzungen. Die erste datiert aus der Dynastiekrise von 1383-1385. Dona Beatriz, einzige Tochter des Dom Fernando von Portugal war verheiratet mit dem Spanischen König. Nach dem Tode ihres Vaters hätte Portugal aufgrund ihrer Thronnachfolge seine Unabhängigkeit an Spanien verloren. Castelo Rodrigo ergriff die Partei von Dona Beatriz, doch Dom João Mestre de Avis gelang der Sieg über Spanien in der Schlacht von Aljubarrota im Jahre 1385. Anschließend wurde er zum König Dom João I. gekrönt.

Als Repressalie dafür, dass die Herren von Castelo Rodrigo auf Seiten Spaniens gekämpft hatten, befahl der neue Monarch dass auf deren Wappen, der Schild und die Portugiesischen Wappen, in umgekehrter Position dargestellt werden mussten.

Im 16. Jahrhundert als Philipp II. von Spanien die Portugiesische Krone annektierte, schlug sich der Gouverneur Cristóvão de Mora auf die Seite Kastiliens und wurde dadurch Oper der Rache der Bevölkerung, die seinen großartigen Palast in Brand steckte, sobald sie von der Nachricht der Restauration erfahren hatte (1. Dezember 1640), eine Geschichte, von der noch heute die alten Ruinen auf der Bergspitze zeugen.

In dem Ort, der Zwischenstation der Pilger auf ihrem Weg nach Santiago de Compostela war, soll der Überlieferung nach der Hl. Franziskus von Assisi auf seiner Pilgerreise zum Grabmal des Heiligen übernachtet haben.